欧洲杯下单平台官网伊布替尼为例阐述BTK抑制剂治疗套细胞淋巴瘤的意大利专家意见

　　治疗前详细评估识别高危患者、仔细选择伴随药物、初始和定期监测凝血时间、评估维生素K缺乏，以及有效的多学科讨论，是确保对这些患者进行有效治疗的关键。

　　半个多世纪前首次发现套细胞淋巴瘤(MCL)，近些年随着新型靶向治疗的发现，它的治疗策略也在逐渐演变。目前已获批的多个BTK抑制剂均表现出较好的缓解率和生存期，单药治疗在R/R MCL患者中均已具有高度活性，并且其联合治疗方案（伊布替尼+维奈托克）在复发患者中也显示出良好的前景；此外，伊布替尼+利妥昔单抗联合治疗的缓解率也较高，而正在进行的研究正在研究BTK抑制剂与化学免疫治疗/靶向治疗联合作为一线治疗。

　　因此，虽然BTK抑制剂（尤其是伊布替尼）对于MCL的有效治疗至关重要，但关于这种高度异质性疾病的最佳治疗策略仍存在问题。2020年7月来自意大利的一组专家召开会议，就MCL治疗中的一系列突出问题进行了讨论和澄清，以期对其治疗提供临床指导。本声明代表了专家小组的集体分析、评价和意见，由一系列问题和答案组成，旨在复制意大利临床医生提出的、适用于全球临床环境的问题和答案。

　　在适合allo-HSCT的R/R患者中，伊布替尼的缓解期可为医生提供组织移植流程的治疗窗。MANTLE FIRST研究的亚组分析证实，使用BTKi作为allo-SCT的桥接治疗不会增加毒性且对疾病控制良好。此外伊布替尼桥接不会对allo-HSCT后的移植成活率、GVHD风险和非复发死亡率产生不良影响，也未影响后续allo-HSCT的安全性。在对伊布替尼敏感的R/R MCL患者中，allo-HSCT后疾病控制明显，表明移植巩固治疗可能是改善高危人群的一种有前景的选择。在一项24例患者的历史对照研究中（23例R/R MCL，中位既往接受过2种治疗，1例为初治MCL），伊布替尼和维奈托克联合治疗后第16周的CR率为62%，ORR率为71%。此外有趣的是，伊布替尼用于allo-HSCT后复发的MCL也较安全，疗效至少与高危的非移植患者相似。

　　MCL治疗的挑战很多，包括高进展/复发率、无病间期（disease-free interval）较短，以及晚期患者年龄和合并症问题。由于首诊断的中位年龄约为65岁，大多数患者并不适合剂量强化方案，因此MCL治疗的目标是达到长期缓解而无过度毒性。在获批用于治疗R/R MCL患者的药物中，伊布替尼是活性最强的药物。

　　在一项II期研究中，伊布替尼单药在中位随访26.7个月，对重度预处理的R/R MCL患者（包括含高危因素的不良预后患者）可带来快速而持久的缓解，ORR为67%，DOR为17.5个月，这是单药治疗R/R MCL报告的最高数值。对于既往接受过大量治疗的患者，伊布替尼单药的CR率如此之高，这之前仅在强化化疗方案中实现过，并且随着时间的推移，连续治疗的ORR和CR率还会改善。另外更重要的是，不管年龄、既往移植史还是化疗难治，各亚组的ORR率均无显著差异（图1）。

　　3项开放标签研究（307例患者）的汇总分析显示，年龄65岁和65岁的患者在OS方面存在显著差异（年轻患者更优），但PFS无显著差异；研究中位随访3.5年的更新结果证实，伊布替尼具有高度活性，可提供持久缓解，部分患者的治疗持续时间达4年以上。二线接受伊布替尼的患者和达到CR的患者从伊布替尼治疗中获得最大获益，且没有额外的安全性问题。因此上述结果支持在治疗方案中早期使用伊布替尼，应在首次复发时而非晚期，从而实现PFS和OS均显著改善，总的来说，伊布替尼越早使用越有效。

　　另一项对伊布替尼治疗R/R MCL并延长随访至7.5年的汇总分析表明，PFS曲线存在晚期平台期，有相当数量的患者可实现5年以上的缓解，而且既往仅接受过一线治疗且达到CR的患者使用伊布替尼后获得最佳结局。

　　在261例R/R MCL患者中进行的MANTLE FIRST研究（唯一一项比较伊布替尼与实际可用CIT的研究）中，其二线治疗方案包括利妥昔单抗-苯达莫司汀(R-B，21%)、R-B+阿糖胞苷(R-BAC，29%)、伊布替尼(19%)和其他治疗(31%)。从挽救治疗开始，估计总生存期(OS-2)和无进展生存期(PFS-2)。与R-B（13个月）或其他（7个月）相比，伊布替尼和R-BAC均改善了中位PFS-2（分别为24个月和25个月）。在早期POD患者(n = 127)中（包括诱导免疫化疗难治患者），伊布替尼也与进展风险降低相关，并且在相对年轻的难治性和早期POD患者（中位年龄 70岁）中显示出OS优势。

　　MCL的分子畸变会影响发病机制、预后和治疗反应，ATM是最常见的突变基因(43.5%)，其次是TP53(26.8%)、CDKN2A(23.9%)和CCND1(20.2%)，其中TP53突变比TP53野生型的预后最差，对化学免疫治疗的反应也较差。

　　一项前瞻性、3期、随机研究探索了大剂量化学免疫治疗后ASCT后和随机接受来那度胺维持治疗，结果显示TP53突变和/或缺失与不良预后相关。重要的是，尽管TP53畸变与Ki-67升高、MIPI-c分级较高和母细胞样形态相关，但它们对生存的影响与这些已知的危险因素无关。此外，TP53破坏（disrupted）的患者在ASCT后MRD阳性更高。

　　伊布替尼单药治疗在这种情况下的疗效数据有限，但伊布替尼联合治疗（维奈托克、来那度胺和利妥昔单抗）的新数据令人鼓舞。在一项针对R/R MCL患者(n = 23)或未经治MCL患者(n = 1)的单臂、II期研究中，与历史对照相比，BTK和BCL2双重靶向治疗联合的每日口服伊布替尼和维奈托克可改善预期结局较差患者的预后：50%的患者存在TP53畸变，其中一半获得CR（部分持续缓解），但突变患者的PFS劣于野生型患者。

　　一项II期研究中，50例既往接受过至少一种含利妥昔单抗方案治疗的患者，初步证据显示伊布替尼、来那度胺和利妥昔单抗三联治疗是R/R MCL患者的有效治疗方案。

　　导致伊布替尼治疗R/R MCL加速获批的长期随访（中位26.7个月）提供了关于其长期安全性的更多信息，没有足够的数据表明降低剂量会妨碍MCL患者的最终疗效。在特定条件下可考虑减量，例如高龄患者、肾功能不全患者（≥3级）和接受抗凝/抗板治疗患者等，实际临床实践中也是这么操作。伊布替尼治疗MCL的推荐起始剂量为560 mg、口服、每日一次，可根据耐受性进行调整（表1）。

　　轻度/中度肾损害（肌酐清除率 30 mL/min）患者无需调整剂量，但对于重度肾损伤（肌酐清除率 30 mL/min）患者，仅当获益超过风险时方可给予伊布替尼欧洲杯正规下单平台，并应密切监测患者的毒性信号。Child-Pugh A和B级患者的推荐剂量分别为280和140 mg/天。不建议重度肝损伤患者使用伊布替尼。

　　房颤不构成伊布替尼治疗的禁忌，但重要的是要考虑与AF相关的风险因素和伴随药物的使用（表2）。对于发生AF的患者，抗凝和抗心律失常治疗的选择必须考虑疗效、安全性和药代动力学相互作用的风险。

　　伊布替尼的多中心、开放性2期注册试验的更新安全性结果（中位随访时间26.7个月）显示，50%的患者在整个研究期间发生出血事件，但仅有6%的患者发生≥3级出血事件，且未发生致死性出血事件；大多数出血事件为轻度，如果遵循建议，通常无需中止治疗。轻微出血无需停止或减少剂量，但在发生大出血时需要停止治疗。

　　由于脑出血风险较高而需要抗凝治疗的患者不应给予华法林，在需要双重抗板的情况下，必须仔细评估合并使用阿司匹林的必要性。应在多学科背景下讨论病例，因为在特定患者中，伊布替尼可替代第二种抗聚集药物。与其他抗凝剂（华法林、维生素K拮抗剂）相比，直接口服抗凝剂(DOAC)的出血事件更少欧洲杯正规下单平台，并且很可能是与伊布替尼联合使用时更安全的抗凝剂，但DOAC与伊布替尼联合使用的数据有限，难以得出关于相关出血风险的准确结论。总的来说应根据个体患者的特征考虑抗凝的风险和获益，且在某些情况下DOAC存在禁忌（表2）。

　　出血风险增加（评分 3）的患者应考虑使用低剂量DOAC。在DOAC中，由于阿哌沙班和利伐沙班可干扰CYP3A，因此推荐使用依度沙班和达比加群（前7天需减少剂量）。

　　治疗前详细评估识别高危患者、仔细选择伴随药物、初始和定期监测凝血时间、评估维生素K缺乏，以及有效的多学科讨论，是确保对这些患者进行有效治疗的关键。